本文來源奇點（公眾號：geekheal_com）
剛剛過去的元旦小假期，除了像奇點糕這樣躺過去的以外，應該還有更多人沉“醉”于久別重逢的歡樂中吧。自古以來酒就是助興佳物，High起來難免要喝上一杯。
酒這個東西，當水喝肯定是對身體不好的，有研究表明，酒精攝入與7種癌癥的發病風險升高有關，其中包括了食管癌、肝癌等中國高發癌癥[1]。但是相對的，也有一些指南告訴我們，小酌無妨，每天一杯紅酒甚至還很健康。
然而，真的是這樣嗎？半年前，《BMJ》曾發布一項隊列研究，認為“適度”飲酒也會對認知功能造成損傷[2]。而昨天《自然》雜志上發表的最新研究告訴我們，雖然脫離劑量談毒性是耍流氓，但在喝酒這件事上真的沒商量。最好一！口！也！別！喝！
有著“諾貝爾獎孵化器”之稱的劍橋分子生物學研究所MRC實驗室，這次把目光放在了酒精（乙醇）及其體內代謝產物乙醛身上。這項讓酒鬼瑟瑟發抖的研究告訴我們，乙醛會導致DNA雙鏈斷裂，導致染色體重排，并永久地改變DNA序列[3]。
縱然有乙醛脫氫酶（ALDH2）和DNA損傷修復機制這兩大護法保駕護航，且不說DNA修復也有出錯的時候，ALDH2突變可是一種超級常見的突變（是的大家應該都有那么一兩個喝酒臉紅的朋友）！喝酒導致的這種突變積累起來，不僅會提高癌癥的風險，更會導致造血干細胞的功能喪失，與一系列血液疾病有關！
其實喝酒傷身這事真的挺老生常談的了，喝酒大部分的毒害都來自于乙醇在體內的氧化產物——乙醛。乙醛是個堅決的搗蛋分子，見到DNA就要沖上去破壞一下[4]。不過上帝如此寵幸人類，自然也給我們準備了后路。人體內，就有那么兩道針對乙醛的防線。
第一道，就是我們都特別熟悉的乙醛脫氫酶（ALDH2）。這種酶能夠將乙醛分解成無毒害的乙酸鹽，作為細胞的能量來源之一代謝掉，這也是酒的熱量所在。不過ALDH2是個不太乖的基因，攜帶ALDH2功能缺失突變的人非常常見，全世界大約有5.4億，而且大多是東南亞人[5]。在中國、日本、韓國等東亞國家，ALDH2突變攜帶者能夠占到總人口的36%。
不過這些有這ALDH2突變的人，也不過就是一喝酒就臉紅，危害似乎并沒有特別明顯。這就要靠第二道防線，FANCD2蛋白帶來的保護效果了。FANCD2是一種DNA交聯修復蛋白，在DNA受到損傷時，經過它的“手”，通過同源重組（HDR）和非同源性末端結合（NHEJ）把DNA修正到正常狀態。FANCD2是個非常重要的基因，它的缺失會導致染色體不穩定、很容易斷裂，DNA修復也會出問題。
喝得我都紅了……
這兩道防線的配合真的是太重要了。本項研究的通訊作者Katen Patel教授在此前的研究中證實，同時敲除ALDH2和FANCD2，在給小鼠喂酒的情況下，DNA修復能力和對乙醛的抵抗力都降為了正常的1/600；就算不喝酒，小鼠也很容易產生癌癥和造血功能障礙，甚至白血病[6]。
這也難怪了，只要我們活著，血細胞就在不斷地更新傳代，突變積累也就更快，肯定更早暴露問題。在這種情況下，不管是人還是小鼠，造血干細胞也更容易凋亡，有時候甚至會導致骨髓的耗竭[7,8]。
為了證實這一點，研究者搞了一批基因缺陷小鼠，給它們注射了酒精，并對骨髓細胞進行檢測。事實正如所料，不管是缺ALDH2還是FANCD2，又或者兩個都缺，DNA的不穩定性都大大上升，姐妹染色單體交換（SCEs）次數上升。給了酒精之后，SCEs更是暴漲4倍以上。
可見暴露于酒精（Ethanol）之后，姐妹染色單體交換大增
當染色體產生畸變，細胞內就很容易出現一種名為微核（MCN）的結構。穩妥起見，研究者對有微核的細胞數量也進行了檢測。結果簡直了，酒精讓ALDH2缺失小鼠微核細胞數漲了2.9倍，兩種基因都缺失的小鼠則漲了9.5倍！更別說很多染色體連形態都不正常了。
左：有微核存在的紅細胞比例
右：染色體異常細胞比例
小鼠的異常染色體形態
實際利用一種移植的方法[9]來測試細胞功能，研究者發現經過酒精洗禮的小鼠造血干細胞功能有了明顯的下降，重構造血系統成功率顯著下降。這種功能的“退化”和衰老造血干細胞很相似，畢竟都是由突變積累造成的嘛。
左：單次移植一個造血干細胞
右：單次移植五個造血干細胞
要劃重點的是，受傷的可是造血干細胞，這意味著這些異常突變會傳遞給下一代細胞，下下一代，再下一代……對生物體來說，簡直是雪崩式的災難。
好吧，沒有下一代了，這些可憐的小鼠很快就因為骨髓耗竭而死去了。經過進一步研究，研究者發現骨髓耗竭竟然是p53干的。萬萬沒想到在這里還能遇見老朋友啊~作為細胞衛士，p53真夠盡忠職守，當細胞DNA損傷到了一定程度，它就會指引細胞趕緊自殺。一個兩個自殺可以，在實驗中的這種情況下，那就是集體自殺了。
當研究者再次敲掉小鼠的p53（啊這個小鼠已經沒有3個基因了好可憐），造血干細胞的大部隊被保留下來，對酒精的耐性也提高了。不過啊，咱們也不能為了喝酒就敲個基因對不對（還是這么重要的p53）。況且酒精導致的基因突變依舊在呢。
有的讀者可能要說了，我沒這倆突變啊，是不是不耽誤喝啊？
對此，Patel教授表示：“不能有效地清理酒精代謝物會導致更高的酒精相關DNA損傷風險，因此也會導致某些癌癥。但最重要的是，要記住，酒精清除和DNA修復系統并不完美，酒精仍然可以以不同的方式導致癌癥，甚至在防御機制完好的人群中也是如此。”[10]
此前，美國癌癥協會曾建議女性每天最多喝一杯酒，男性最多喝兩杯。這項研究一出，恐怕也沒什么“安全門檻”了，趕緊忌了吧。
編輯神叨叨
不過嘛，道理大家都懂，該喝還是喝……
只能說盡量少喝一點吧。
參考資料：
[1]https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/diet-physical-activity/alcohol-use-and-cancer.html
[2]http://www.bmj.com/content/357/bmj.j2353
[3]https://www.nature.com/articles/nature25154
[4]Wang, M. et al. Identifcation of DNA adducts of acetaldehyde. Chem. Res.Toxicol. 13, 1149–1157 (2000).
[5]Lai, C. L. et al. Dominance of the inactive Asian variant over activity and protein contents of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 in human liver. Alcohol.Clin. Exp. Res. 38, 44–50 (2014).
[6]Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J. Fancd2 counteracts the toxic e?ects of naturally produced aldehydes in mice. Nature 475, 53–58 (2011)
[7]Nijnik, A. et al. DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells during ageing. Nature 447, 686–690 (2007).
[8]Rossi, D. J. et al. Defciencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447, 725–729 (2007)
[9] Osawa, M., Hanada, K., Hamada, H. & Nakauchi, H. Long-term lymphohematopoietic reconstitution by a single CD34-low/negative hematopoietic stem cell. Science 273, 242–245 (1996)
[10]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180103132629.htm
