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圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

肺癌是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤。與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療不同，目前，革命性的免疫療法已成為治療肺癌最有前途的方法之一。在過去的20年里，免疫療法很大程度上是基于免疫細(xì)胞浸潤到肺腫瘤中的程度，這已經(jīng)成為了患者總體預(yù)后的一個(gè)主要預(yù)測因子。

然而，問題是，肺腫瘤會(huì)適應(yīng)“浸潤免疫細(xì)胞”的攻擊，并找到方法來逃避它們。表達(dá)于癌細(xì)胞表面的PD-L1分子就是腫瘤逃避免疫細(xì)胞攻擊的重要幫手之一。PD-L1分子會(huì)與T細(xì)胞表面的PD-1分子相結(jié)合，從而觸發(fā)一系列的生物學(xué)反應(yīng)，關(guān)閉T細(xì)胞的攻擊機(jī)制，使它們對腫瘤“無害”。

為了解決這一問題，科學(xué)家們開發(fā)出了阻斷PD-L1與PD-1相互作用的抗體藥物，使得T細(xì)胞恢復(fù)了攻擊癌細(xì)胞的功能。然而，這對于治療肺癌來說還是不夠的。來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院 （EPFL）的科學(xué)家們認(rèn)為，我們需要更加全面的了解在肺癌中激活的免疫環(huán)路（immune circuit），這將幫助優(yōu)化當(dāng)前免疫療法的療效。

圖片來源：Cell Reports

1驚人發(fā)現(xiàn)

12月12日，最新發(fā)表在Cell Reports上的這項(xiàng)研究中，EPFL的Etienne Meylan教授實(shí)驗(yàn)室利用肺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，肺腫瘤實(shí)際上可以得到一種被稱為“中性粒細(xì)胞”（neutrophils，通常是感染、過敏反應(yīng)和哮喘的第一道防線）的免疫細(xì)胞的幫助。

研究中，科學(xué)家們采用了所謂的“中性粒細(xì)胞消耗”（neutrophil depletion）。該方法是用于研究當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)量減少時(shí)，腫瘤內(nèi)會(huì)發(fā)生什么。

圖片來源：Cell Reports

令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，減少中性粒細(xì)胞對肺腫瘤的免疫環(huán)境造成了影響重大的重建（re-modeling），T細(xì)胞開始“涌進(jìn)”腫瘤中。這意味著，中性粒細(xì)胞確實(shí)幫助腫瘤更好地躲避T細(xì)胞的攻擊。相反，減少中性粒細(xì)胞使得腫瘤對抗PD-1免疫療法變得敏感。

2惡性循環(huán)

不過，Meylan教授說：“由于中性粒細(xì)胞在抵抗病原體方面非常重要，因此‘中性粒細(xì)胞消耗’不太可能在臨床中被使用。鑒于此，我們必須集中精力去調(diào)查究竟中性粒細(xì)胞是如何促進(jìn)肺腫瘤發(fā)展的。這可能會(huì)帶來阻斷中性粒細(xì)胞這種‘促腫瘤功能’的藥物。”

Neutrophils inside lung adenocarcinoma tumors. On the left, neutrophils inside a mouse tumor are stained brown; on the right, neutrophils inside a human tumor are stained red. Credit: E. Meylan/EPFL

研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的存在導(dǎo)致了腫瘤血管功能的改變。這些改變觸發(fā)了缺氧（hypoxia），并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做“Snail”的蛋白質(zhì)。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)椋琒nail可以幫助癌細(xì)胞抵抗藥物，同時(shí)促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是眾所周知的。

他們還發(fā)現(xiàn)，Snail會(huì)反過來增加了蛋白質(zhì)Cxcl2的分泌，進(jìn)而增加了中性粒細(xì)胞的浸潤。作者們將中性粒細(xì)胞與Snail之間的這種相互促進(jìn)關(guān)系描述為“惡性循環(huán)”。這種循環(huán)最終維持了支持腫瘤生長的微環(huán)境。

Etienne Meylan教授（圖片來源：EPFL）

3應(yīng)用前景

Meylan教授說：“癌癥免疫療法已成為肺癌患者的新選擇（美國FDA已批準(zhǔn)了3個(gè)PD-1/PD-L1抗體用于治療非小細(xì)胞肺癌），但是在多達(dá)三分之二的患者中，肺腫瘤并不能響應(yīng)免疫療法。我們的工作為這種大部分患者的不響應(yīng)現(xiàn)象提供了一種解釋。我們相信，找到打破中性粒細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間惡性關(guān)聯(lián)的方法有望阻礙腫瘤生長，增加能夠響應(yīng)免疫療法的患者比例。”

參考資料：1）The immune cells that help tumors instead of destroying them

來源：生物搜索

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